تستمر لعبة الأميلويد الأفعوانية مع فشل تجربة كبيرة أخرى لمرض ألزهايمر
كشف إعلان جديد من شركة الأدوية Roche عن فشل تجربة عالمية ضخمة للمرحلة الثالثة تختبر أحدث علاج مضاد لمرض الزهايمر. يمثل هذا الفشل تطورًا آخر في التدحرج المستمر للأبحاث التي تبحث عن أدوية لتقليل تراكم البروتين الذي يُعتقد عمومًا أنه السبب المرضي الأساسي لتنكس الأعصاب لمرض الزهايمر.
ال أحدث إعلان من روش غطت النتائج الأولى من تجربة المرحلة الثالثة لاختبار الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للأميلويد gantenerumab. شملت التجربة ما يقرب من 2000 مشارك في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر يعانون من ضعف إدراكي خفيف.
شملت التجربة الضخمة التي تم التحكم فيها باستخدام الدواء الوهمي ، والتي امتدت على عشرات المواقع حول العالم ، حقن العقار الجديد تحت الجلد كل أسبوعين لأكثر من عامين. في نهاية فترة الدراسة تم قياس الوظائف المعرفية للمشاركين باستخدام مجموعة متنوعة من الأدوات. وفقًا للبيانات الأولية من Roche ، لم يكن هناك تباطؤ ملحوظ في التدهور المعرفي في مجموعة gantenerumab مقارنةً بالدواء الوهمي.
وجاءت النتائج بعد أشهر فقط من اختبار آخر مماثل لاختبار lecanemab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد للأميلويد ، وأظهر نتائج إيجابية ، مما أدى إلى إبطاء التدهور المعرفي بعد فترة 18 شهرًا. كانت تلك التجربة ، من شركتي الأدوية Eisai و Biogen ، أول تحقيق في المرحلة 3 أظهر على الإطلاق أن عقارًا مضادًا للأميلويد يقلل من التدهور المعرفي مقارنةً بالدواء الوهمي.
اميلويد ماذا؟
“فرضية الأميلويد” هي فكرة أن تراكم اللويحات ، المكون من بروتين يسمى بيتا أميلويد ، يساهم في الطبيعة التنكسية الأساسية لمرض الزهايمر. يعود الارتباط إلى قرن من الزمان ، إلى العالم الألماني ألويسيوس ألزهايمر الذي لاحظ لأول مرة العلاقة بين لويحات الأميلويد في الدماغ والخرف.
في الثمانينيات أصبحت الفرضية القوة المهيمنة لمعظم أبحاث مرض الزهايمر. ركز العلماء على تطوير علاجات لتقليل أو إزالة تراكمات الأميلويد في الدماغ على أمل أن تكون طريقة فعالة لعلاج / الوقاية من مرض الزهايمر.
على مدى العقد الماضي ، بعد استعراض مستمر من التجارب السريرية الفاشلة لمضادات الأميلويد ، بدأ العديد من الباحثين في التشكيك في الفرضية السائدة. هل كان التركيز شبه المطلق على علاجات تقليل الأميلويد طريقًا مسدودًا للبحث؟ كم عدد العلاجات التي تستهدف الأميلويد التي يجب أن تفشل قبل التخلي عن هذه الفرضية؟
في عام 2021 ، تم تعزيز عالم أبحاث مضادات الأميلويد من خلال موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) المثيرة للجدل على عقار يسمى Aduhelm (المعروف أيضًا باسم aducanumab). كانت الموافقة بمثابة أول علاج بالأجسام المضادة للأميلويد تتم الموافقة عليه على الإطلاق ، ولكن لم يقتنع الجميع بذلك.
وصفه بعض الخبراء بأنه “أسوأ موافقة على الأدوية في تاريخ الولايات المتحدة الحديث” بعد أن زعمت لجنة استشارية مستقلة تابعة لإدارة الغذاء والدواء أنه لا يوجد دليل مقنع على أن العقار نجح بالفعل. وكان قرار الموافقة على الدواء شديد الصعوبة لدرجة أنه أدى إلى استقالة العديد من مستشاري إدارة الغذاء والدواء الرئيسيين.
استندت الموافقة على Aduhlem في المقام الأول إلى الأدلة السريرية التي تظهر أن الدواء يمكن أن يقلل من تراكم لويحات الأميلويد في أدمغة مرضى الزهايمر. ومع ذلك ، فإن بيانات التجربة لا يمكن أن تشير إلى هذا مما أدى إلى أي انخفاض كبير في علامات التدهور المعرفي.
بعد ذلك ، في عام 2022 ، بعد الإعلان عن أن الجسم المضاد للأميلويد ليكانيماب قلل من تراكمات لويحات الأميلويد وأبطأ التدهور المعرفي ، عادت كل العيون إلى فرضية الأميلويد. ربما كان الهدف الصحيح بعد كل شيء. ربما لم يقدم الباحثون العلاج في وقت مبكر بما فيه الكفاية؟ ربما تحتاج الأجسام المضادة التي تستهدف الأميليويد إلى التحسين؟
لم ينته الأمر بالنسبة للأميلويد
يعد فشل gantenerumab ، في تجربة استهدفت مرضى الزهايمر في مراحله المبكرة جدًا ، تذكيرًا قويًا بأن الغالبية العظمى من علاجات مرض الزهايمر المضادة للأميلويد قد فشلت في الدراسات السريرية الكبرى. وقالت سوزان كولهاس ، مديرة الأبحاث في مركز أبحاث ألزهايمر في المملكة المتحدة ، إن هذه النتائج الجديدة “مخيبة للآمال للغاية” ولكنها ليست بالضرورة ناقوس الموت لعلاجات الأميلويد.
قال كولهاس: “إذا نظرنا معًا إلى البيانات المأخوذة من تجربتي lecanemab و gantenerumab ، فسوف تسفر عن رؤى مهمة حول سبب عمل أحد الأدوية المضادة للأميلويد بشكل أفضل من الآخر ، وسيساعد هذا على تحسين هذا النهج في علاج الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر”. يوجد أكثر من 140 دواءً محتملاً لمرض الزهايمر في التجارب السريرية – يستهدف معظمها بروتينات أو عمليات أخرى غير الأميلويد. في حين أن الأدوية المضادة للأميلويد ربما تكون الأقرب للوصول إلى المرضى ، فهي ليست الأمل الوحيد لعلاجات جديدة فعالة “.
أ بيان من جمعية الزهايمر الأمريكية أعرب أيضًا عن خيبة أمله في نتائج gantenerumab. ومع ذلك ، مرددًا تعليقات كولهاس ، قالت الرابطة إنه سيتم تعلم الكثير من دراسة gantenerumab وأن العلاجات المضادة للأميلويد قد لا تزال تقدم فوائد لبعض المرضى.
وقالت الرابطة في بيان “يتم اختبار كل علاج مضاد للأميلويد بطريقة مختلفة وقد يعمل بشكل مختلف على البروتين الذي يعد أحد السمات المميزة لمرض الزهايمر”. “يجب أن يستمر البحث في فعاليتها وسلامتها.”
الباحثون الآخرون الذين ينظرون إلى نتائج gantenerumab منقسمون حول ما تعنيه لمستقبل العلاجات المضادة للأميلويد. جون هاردي ، عالم الأعصاب في جامعة كوليدج لندن ، متفائل بأن مقارنة بيانات gantenerumab مع lecanemab ستساعد في تقديم مفاهيم جديدة حول “ما يجب على العوامل الجديدة القيام به فيما يتعلق بإزالة الأميلويد ليكون لها تأثير سريري”.
فرانشيسكو تاماجنيني ، عالم الفسيولوجيا العصبية من جامعة ريدينغ ، أكثر تشككًا بعض الشيء. ووصف النتائج الجديدة بأنها ضربة للمقاربات التي تركز على إزالة الأميلويد من الدماغ. يجادل بأنه “من الواضح” أنه قد تكون هناك آليات أساسية أخرى تلعب دورًا في مرض الزهايمر ويجب على الباحثين تحويل تركيزهم الآن.
“نحن نعلم أن هناك عددًا من الآليات والعمليات الأخرى التي تجري في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر ، وكثير منها لا نفهمه جيدًا حتى الآن ، ونعتقد أيضًا أن هناك أشياء تحدث لا نعرف عنها على الإطلاق داخل أنواع مختلفة من خلايا الدماغ “، قال تاماجنيني. “الآن أكثر من أي وقت مضى ، من المهم تعزيز المزيد من البحوث الأساسية لفهم الطرق المختلفة التي يتطور بها المرض وتحديد أهداف جديدة للعلاج.”
إن التقليل من صحة أبحاث مضادات الأميلويد هو أ التعليق المنشور مؤخرا من فريق دولي من أطباء الأشعة وباحثي الطب النووي. يشكك الفريق في صحة الأساس الكامل لأبحاث الأميلويد الحديثة – فحص أميلويد PET.
يزعم الفريق أن تقنيات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المستخدمة حاليًا لتقييم مستويات الأميلويد في الدماغ البشري مضللة وغير دقيقة. قال عباس علوي ، من جامعة فيلادلفيا والمؤلف المشارك في الورقة ، إنه من المحتمل أن تكون فحوصات الدماغ هذه تخطئ في تلف الدماغ الناجم عن العلاج لتخفيض مستويات الأميلويد ويجب ألا تعتمد إدارة الغذاء والدواء على الإجراء للحصول على الموافقات على الأدوية.
“نعتقد أن هذا النوع من فحص PET مشكوك فيه وقد ضلل إدارة الأغذية والعقاقير لاتخاذ قرار يتعارض مع مهمة الوكالة الرئيسية المتمثلة في ‘حماية وتعزيز الصحة العامة ،” قال علوي. “بالإضافة إلى مخاوفنا ، نشك في أن فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للأميلويد التي يتم إجراؤها لا تعكس إزالة الأميلويد ، بل تشير إلى زيادة تلف الدماغ الناجم عن العلاج.”
من وجهة نظر شركة روش للأدوية ، هذه ليست نهاية أبحاثهم حول الجانتروماب ، أو مرض الزهايمر بشكل عام. أخرى كبيرة تجارب المرحلة 3 جارية، اختبار الدواء في مجموعات مختلفة من المرضى ، لا سيما أولئك الذين لديهم تراكمات دماغية أميلويد مبكرة والذين لم تظهر عليهم بعد علامات التدهور المعرفي.
على عكس شركات مثل Pfizer ، التي خرجت تمامًا من لعبة أبحاث Alzheimer مرة أخرى في عام 2018 بعد عدة تجارب فاشلة في المرحلة 3 ، تم وضع Roche جنبًا إلى جنب مع عدد قليل من شركات الأدوية الكبرى التي لا تزال تعمل على العلاجات المضادة للأميلويد.
لكن الأميلويد بالتأكيد لم يعد هو اللعبة الوحيدة في المدينة بعد الآن.
أ مراجعة 2021 تبحث في أدوية مرض الزهايمر في خط أنابيب البحث تم الاستشهاد بأكثر من 100 تجربة سريرية جارية ، وأقل من نصفها يركز على الأميلويد. مقارنةً بما كان عليه الحال قبل بضع سنوات فقط ، تنوع عالم أبحاث مرض الزهايمر وتختبر التجارب المستمرة كل شيء بدءًا من تقليل التهاب الدماغ إلى تقوية الحاجز الدموي الدماغي.
ربما يكون التحدي الأكبر الذي يواجهه باحثو مرض الزهايمر هو التعامل مع مرض تنكس عصبي يمكن أن يتطور ببطء لعقود قبل ظهور علامات التدهور المعرفي. يجادل بعض الباحثين بأن المرض لا يمكن علاجه بشكل فعال إلا في مراحله الأولى ، قبل ظهور الخرف ، مما يمثل تحديات كبيرة لنموذج التجارب السريرية الحالي لدينا.
بعد كل شيء ، ليس من المجدي إجراء تجارب سريرية لمدة 20 عامًا فقط لاختبار إمكانية التدخل الفردي للوقاية من الخرف. وبدون وجود علامة بيولوجية دماغية واضحة مثل الأميلويد تقدم بديلاً لتطور المرض في دراسات الزهايمر ، كيف يمكن للباحثين معرفة أن العلاج قبل الأعراض يعمل بالفعل؟